健康中国山西行动丨山西白求恩医院肺纤维化相关研究成果在国际学术刊物发表

健康中国山西行动丨山西白求恩医院肺纤维化相关研究成果在国际学术刊物发表

时间：2024-06-30   发布人：本站编辑    文章来源：“山西白求恩医院 山西医学科学院”公众号

        近日，山西省医院协会副会长单位——山西白求恩医院 同济山西医院王从义教授课题组和刘先胜教授课题组在国际学术刊物《Journal of Advanced Research（高级研究杂志）》（IF=11.4，Q1区）合作发表了题为《Kynurenine acts as a signaling molecule to attenuate pulmonary fibrosis by enhancing the AHR-PTEN axis》的研究论文。

         肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）作为一种致命的纤维化肺部疾病，目前尚无有效的药物能够逆转疾病进展，导致其诊断后的5年死亡率高于80%。研究团队通过临床标本，多种转基因小鼠模型从色氨酸（Trp）代谢角度阐明PF的发病机制，率先揭示PF发病过程中存在犬尿氨酸（Kyn）代谢途径的异常激活，外源性补充Kyn可通过抑制成纤维细胞功能有效保护小鼠免受BLM诱导的肺纤维化改变，其机制上依赖于Kyn-Pten- AKT/mTOR信号传导通路。该研究突破性地发现Trp代谢在PF发病中的作用，并证明了Trp代谢物Kyn可作为临床上治疗PF疾病的一种安全且有效的潜在方式。

        在本研究中，该团队首先通过液相色谱-串联质谱法分析了特发性肺纤维化（IPF）患者和干燥综合征相关肺纤维化（pSS-PF）患者的血清和肺组织样本。结果显示，IPF和pSS-PF患者的血清中Kyn、色氨酸（Trp）及Kyn/Trp（KTR）比值显著升高，同时伴有犬尿氨酸生成限速酶IDO1的高表达。在BLM诱导的小鼠肺纤维化模型中，也观察到了类似现象，提示在PF发病中存在Trp代谢途径中犬尿氨酸（Kyn）通路的异常活化。

        为了进一步探究Kyn在肺纤维化中的作用，该团队构建了全身性Ido1敲除（Ido1-/-）小鼠和成纤维细胞特异性Ido1缺失小鼠。结果证实，在肺纤维化微环境中，活化的成纤维细胞是Kyn的主要来源之一，Ido1缺失加剧了BLM诱导的小鼠肺纤维化，而外源性补充Kyn可挽救其纤维化表型。在体外实验中，研究团队采用来自Ido1-/-小鼠、正常对照和IPF患者的原代肺成纤维细胞，发现Kyn显著减轻了TGF-β诱导的成纤维细胞分化、增殖和迁移。机制研究表明，Kyn通过结合芳香烃受体（Ahr），促进其入核并增强Pten表达，从而减弱TGF-β介导的Akt/mTOR信号通路的激活。相反，在纤维化微环境中，Ahr的表达受到DNA甲基化及其解读蛋白（MBD2）的抑制，导致成纤维细胞对Kyn的敏感性显著降低。

        综上所述，该团队的研究结果证实高水平的Kyn是PF患者的一个重要特征，而多种动物模型表明Kyn可通过抑制成纤维细胞的分化和增殖抑制BLM诱导的肺纤维化，提示PF病人循环Kyn的增加可能是一种代偿性的保护机制。上述研究揭示了Trp代谢在PF发病机制中的重要作用，并证明Trp代谢物Kyn在纤维化模型中的潜在治疗作用。

        本研究得到科学技术部国家重点研发计划，国家自然科学基金，中国博士后科学基金等项目的资助与支持。研究成果的转化将于近期由刘先胜教授团队牵头在山西白求恩医院依照国家临床研究规定有序开展。

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