健康中国山西行动丨山西白求恩医院王从义教授团队在国际期刊Cell Metabolism在线发表重要研究论文

健康中国山西行动丨山西白求恩医院王从义教授团队在国际期刊Cell Metabolism在线发表重要研究论文

时间：2024-09-20   发布人：本站编辑    文章来源：“山西白求恩医院 山西医学科学院”公众号

       9月17日，山西省医院协会副会长单位——山西白求恩医院 同济山西医院王从义教授团队于Cell Metabolism（《细胞代谢》，国际生物学顶尖杂志《细胞》（Cell）的姊妹刊，一本以生物-内分泌学与代谢综合研究为特色的国际期刊。）在线发表题为“PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders”的研究论文，系统阐述了PDIA3在肥胖及其发病机制中的关键作用，为肥胖研究提供了新的见解，也为寻找新的免疫干预靶点提供了重要的实验依据。

       肥胖往往伴随脂肪组织的慢性低度炎症状态，并以免疫细胞在脂肪组织和其他代谢器官中的浸润和失调为特征。过去的研究表明，过度营养引发的脂肪组织代谢性炎症是驱动胰岛素抵抗和2型糖尿病的关键因素。然而，当前的治疗方案旨在缓解与肥胖相关的代谢性疾病的症状，但无法纠正潜在的免疫病理失调。因此，阐明参与肥胖发展过程中的免疫机制对于建立有效的辅助治疗方法至关重要。

       王从义教授团队的研究论文报道了在肥胖个体中累积着一群独特的脂肪巨噬细胞亚群，定义为ATF4hiPDIA3hiACSL4hiCCL2hi炎症和代谢激活的巨噬细胞（inflammatory and metabolically-activated macrophages，iMAMs）。在该研究中ATF4、PDIA3、ACSL4和CCL2的高表达共同赋予了iMAMs的表型特征。其中，ATF4是代谢应激信号的关键转录因子，而脂肪酸合成酶ACSL4参与调控铁死亡相关的炎症反应。其他研究也证实，CCL2作为单核细胞募集的典型趋化因子，并且可受ATF4的调控。通过转录组测序，ChIP实验和报告基因分析证明了PDIA3是ATF4在代谢应激下的转录靶点，表明PDIA3可能是iMAMs亚群的关键效应分子。

       以往研究揭示了PDIA3通过稳定主要组织相容性Ⅰ类（Major histocompatibility complex Ⅰ, MHC Ⅰ）复合体在固有免疫中的关键作用。课题组发现PDIA3的表达与肥胖相关的临床指标具有正相关性。与PDIA3lowATMs相比，PDIA3highATMs表现出更强的促炎和迁移表型，而巨噬细胞中敲除PDIA3可保护小鼠在高脂饮食诱导下的肥胖和相关代谢紊乱症状。转录组测序数据和体外实验表明，PDIA3主要影响巨噬细胞的活化和趋化活性。质谱数据、转录组测序数据和蛋白质功能特性的综合分析进一步表明，PDIA3和RhoA之间的相互作用通过增强YAP信号，进而促进巨噬细胞活化和迁移以加重脂肪的慢性炎症和肥胖的发生。此外，该研究还系统探索了使用Pdia3siRNA脂质体给药可改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖效应。这一研究成果指明了基于分子靶向的治疗新路径，将为临床肥胖治疗开辟新的方向。

       综上所述，该研究通过对人脂肪组织进行单细胞测序，发现在肥胖个体中累积了一群独特的脂肪巨噬细胞亚群，系统阐述了PDIA3在肥胖及其发病机制中的关键作用，为肥胖研究提供了新的见解，也为寻找新的免疫干预靶点提供了重要的实验依据。

       王从义教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院孙飞助理研究员为论文的共同通讯作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院骆佳卉博士后为论文第一作者。课题组王发席博士后（现就职于武汉大学人民医院）、课题组研究生赵嘉伟、杨春良、荣善杰博士也对本研究作出了重要贡献。该项研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山西省内分泌与代谢疾病重点实验室等项目的资助与支持。

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